Epigenetics and Beyond
Environmental toxins modify our genes and affect our children and grandchildren; enormous implications for risk assessment of synthetic chemical and other xenobiotics Les toxiques provenant de notre environnement modifient nos gènes et affectent nos enfants et nos petits-enfants ; d'énormes implications pour l'évaluation des risques des produits chimiques de synthèse et des autres xénobiotiques Dr. Mae-Wan Ho
Le texte original en anglais et les références sont accessibles sur le web par : Epigenetic Toxicology
A common chemical bisphenol A (BPA) that leaches out from baby bottles and other containers of food and drink, when given to pregnant mice, caused gross chromosomal defects in the egg cells of her female foetuses. Lorsqu'il est donné à des souris gravides, un produit chimique dénommé bisphénol A (BPA), qui peut par ailleurs se diffuser dans les biberons et les autres récipients pouvant contenir de la nourriture et des boissons, provoque une grave anomalie chromosomique dans les cellules de l'ovule des mères porteuses d'une progéniture. These female foetuses grew into adults and produced large proportions of defective embryos [1]. Les foetus femelles qui se développent à l'état adulte présentent alors une forte proportion d'embryons défectueux [1]. It was a case of the grandmother effect spanning three generations. Il est apparu que cela représentait le cas d'un effet qui s'étend à partir de la grand-mère sur trois générations.
BPA is a weak oestrogen mimic, and one of the most abundant synthetic chemicals manufactured by the chemical industry; some 2 to 3 million tonnes made every year .It is the monomer base of polycarbonate plastic food and drinks containers, including baby bottles, the resin lining of tins and dental sealants; it is also found in ‘carbonless' paper used for receipts as well as a wide range of other common household products. Le BPA est une substance qui imite en partie l'effet d'un œstrogène ; il est l'un des plus abondants parmi les produits chimiques synthétiques qui sont fabriqués par l'industrie chimique, de l'ordre de 2 à 3 millions de tonnes, chaque année qui passe. C'est le monomère de base des matières plastiques en polycarbonate qui servent de contenants alimentaires et pour les boissons, y compris les biberons, la résine de revêtement des boîtes de conserve et des produits d'étanchéité dentaire ; il se retrouve également dans le papier «sans carbone» qui est utilisé pour les reçus, ainsi que dans une large gamme d'autres produits ménagers.
BPA has been linked to a range of reproductive defects in lab rodents, including reduced sperm production, and increased susceptibility to prostate cancer in the male, and abnormalities in mammary gland, brain development and the oestrous cycle in the female. Foetal exposure to BPA in rats was shown to induce the development of precancerous and cancerous lesions in the mammary gland [2]. Le BPA se trouvé lié à une série de défauts de la reproduction des rongeurs de laboratoire, y compris une réduction de la production des spermatozoïdes [spermatogénèse], et une sensibilité accrue au cancer de la prostate chez l'homme, ainsi que des anomalies dans la glande mammaire, lors du développement du cerveau et le cycle oestrogéniques chez les femelles.
Il a été montré chez les rates, qu'une exposition des fœtus au BPA, induisait le développement de lésions précancéreuses et cancéreuses dans la glande mammaire [2]. In humans, an association between BPA levels and recurrent miscarriages has been suggested [3], and recently, a significant relationship was found between urine concentrations of BPA and cardiovascular disease, type 2 diabetes, obesity, and liver enzyme abnormalities in a representative sample of the adult US population [4].
Chez les femmes, une association entre les niveaux de BPA et des fausses couches récurrentes a été suggérée [3] et, récemment, une relation significative a été observée entre les concentrations urinaires de BPA et les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, l'obésité, des anomalies des enzymes hépatiques, ainsi que dans un échantillon représentatif de la population adulte aux États-Unis [4].
The US research group led by Patricia Hunt at Washington State University, Pullman, made headlines around the world when they published the results in 2007 [1]. Le groupe américain de recherche dirigé par Patricia Hunt à l'Université de l'Etat de Washington, à Pullman aux Etats-Unis, a fait les manchettes des journaux et des revues dans le monde quand ils ont publié des résultats en 2007 [1]. They also found that knocking out the oestrogen receptor ER b in transgenic mice reproduced precisely those defects caused by BPA, suggesting that BPA interfered with the binding of oestrogen to its receptor ER b . Ils ont aussi constaté que démolir les récepteurs d'œstrogène ER b chez des souris transgéniques reproduisait précisément les défauts causés par le BPA, ce qui suggère que le BPA interfère avec la liaison de l'œstrogène avec son récepteur ER b. And indeed, no further abnormalities could be induced by BPA in the ER b knock-out mice. En effet, d'autres anomalies ne peuvent pas être induites par le BPA au niveau du récepteur ER b chez des souris knock-out.
These results provide evidence for a multigenerational effect of BPA exposure mediated by the dysregulation of ER b , so the daughters of exposed pregnant females have an increased risk of producing offspring with abnormal chromosomes. Ces résultats fournissent la preuve d'un effet sur plusieurs générations [effet transgénérationnel] résultant d'une exposition au Bisphénol (BPA) qui se traduit par une dérégulation au niveau de ER b, de sorte que les filles de femmes enceintes, et exposées au BPA, courent un risque accru de donner une descendance avec des anomalies chromosomiques. The BPA exposure also adversely influences the reproductive lifespan of the females, as these abnormalities typically result in the loss of a significant proportion of oocytes in developing female foetuses prior to sexual maturation. L'exposition au BPA influence également négativement la durée de la période de reproduction chez les femelles, car ces anomalies entraînent généralement la perte d'une proportion importante d'ovocytes chez les fœtus en développement avant la maturation sexuelle.
The findings of Hunt's team [1] that really attracted the attention of the scientific community were the epigenetic effects (resulting from interference of oestrogen binding to its receptor) transmitted across generations, which have become increasingly important in toxicology. Les conclusions de l'équipe de Hunt [1], que a vraiment attiré l'attention de la communauté scientifique, ont été essentiellement que les effets épigénétiques (résultant de l'interférence de l'œstrogène lié à son récepteur), étaient transmis à travers les générations successives, ce qui est devenu de plus en plus commun et important en matière de toxicologie.
During foetal development, the germ cells in both sexes undergo massive proliferation by ordinary cell division. Au cours du développement fœtal, les cellules germinales des deux sexes subissent une prolifération massive par simple division cellulaire. Thereafter, germ cells in the testis of the male foetus stop dividing and remain in developmental arrest until after birth, while those in the ovary of the female foetus start meiosis (the special cell division that leads to the formation of egg cells with half the chromosome number). Par la suite, les cellules germinales dans les testicules du fœtus masculin arrêtent de se diviser et restent en phase de développement bloqué, jusqu'après la naissance, alors que les cellules de l'ovaire dans le fœtus féminin commencent la méiose (division spéciale de la cellule qui conduit à la formation des cellules de l'œuf, avec seulement la moitié du nombre de chromosomes). By the time of birth, the oocytes (as they are now called) have entered a protracted period of meiotic arrest where they remain until just prior to ovulation after an extensive period of growth in the adult ovary. Au moment de la naissance, les ovocytes (comme on les dénomme alors) entrent dans une période prolongée d'arrêt de la méïose et ils restent ainsi jusqu'au début de l'ovulation, après une longue période de croissance dans l'ovaire adulte.
Since the publication of these findings, the Canadian federal government has formally declared BPA a hazardous substance, and announced they would seek to restrict imports, sales and advertising of polycarbonate baby bottles containing BPA [5]. Depuis la publication de ces résultats, le gouvernement fédéral du Canada a officiellement déclaré le BPA comme une substance dangereuse et il a annoncé qu'il chercherait à limiter les importations, les ventes et la publicité pour les biberons en polycarbonate contenant du BPA [5].
In contrast, a battle is still raging in the US, where the Federal Drugs Administration (FDA) is widely criticised for ignoring its own panel of scientific advisors and siding with the American Chemistry Council (industry's lobby group) in insisting that BPA is not harmful at current exposure levels. En revanche, une bataille fait toujours rage aux États-Unis, où la Federal Drugs Administration (FDA) est largement critiquée pour ne pas tenir compte de son propre groupe de conseillers scientifiques et qui est de côté de l' American Chemistry Council (groupe de pression de l'industrie) : ils insistent sur le fait que le BPA est sans danger aux niveaux d'exposition courants.
In Europe, similarly, the European Food Safety Authority has repeatedly reaffirmed its opinion that BPA is ‘safe', dismissing all scientific evidence on grounds of ‘reliability' and ‘consistency'.[6]. De façon similaire en Europe, l'Autorité européenne de sécurité a réaffirmé à maintes reprises son avis en affirmant que le BPA est «sûr», non nocif : cette autorité a rejeté toutes les preuves scientifiques, sur la base de la «fiabilité» et de la «cohérence». [6].
The toxic effects of BPA should be considered along with other hormone disruptors such as DES and a host of pesticides in the context of the new discipline of epigenetic toxicology. Les effets toxiques du BPA devraient être examinés en parallèle avec d'autres hormones telles que les perturbateurs endocriniens, tel que le DES, et une multitude de pesticides, dans le cadre de la nouvelle discipline de la toxicologie épigénétique.
Human epidemiologic evidence reveals that individuals exposed to DES in utero during the first 3 months of pregnancy showed increased incidences of reproductive disorders and the rare cancer, clear cell adenocarcinoma of the vagina. La preuve épidémiologique chez les êtres humains révèle que les personnes exposées au DES in utero, pendant les 3 premiers mois de la grossesse, ont montré une augmentation des incidences des troubles de la reproduction et de très rares cas de cancers : l'adénocarcinome à cellules claires du vagin. Increased incidences of uncommon disorders were also found in the granddaughter and grandsons of DES-exposed women, suggesting epigenetic inheritance [7]. Une augmentation des cas de troubles peu communs ont également été trouvés chez les petites-filles et les petits-fils des femmes qui avaient été exposés au DES, ce qui suggère une hérédité épigénétique [7]. This has been confirmed in experiments on rats (see later). Cela a été confirmé dans des expériences sur des rats (voir plus loin).
The evidence that adult health and disease is influenced by the environment of foetal or early neonatal development is not unique to endocrine disruption. Low birth size and poor nutrition have been associated with increased risk of heart disease, type 2 diabetes, osteoporosis and metabolic dysfunction [8]. Gestation represents a developmental window of vulnerability to epigenetic changes by nutritional and environmental factors [9] (see Epigenetic Inheritance, “What Genes Remember” , SiS 41). La preuve que la santé des adultes et l'apparition des maladies sont influencées par l'environnement du fœtus ou du développement néonatal précoce, n'est pas seulement cantonné à la perturbation endocrinienne. Une taille faible à la naissance, ainsi qu'une mauvaise alimentation, ont été associées à un risque accru de maladies cardiaques, de diabète de type 2, d'ostéoporose et de dysfonctions métaboliques [8].
La période de gestation représente une fenêtre, au cours du développement, pendant laquelle la vulnérabilité aux changements épigénétiques par des facteurs nutritionnels et environnementaux est manifeste [9] (voir Epigenetic Inheritance, 'What Genes Remember', SiS 41).
There is a mounting body of evidence from both gene-specific and genome-wide studies that environmental exposures particularly in early development can induce epigenetic changes that may be transmitted to subsequent generations and/or lead to diseases in later life. Il existe une multitude d'éléments de preuves, à la fois à partir de gènes spécifiques et des études sur l'ensemble du génome, que les expositions environnementales, en particulier dans le développement précoce, peuvent induire des modifications épigénétiques qui peuvent être transmises aux générations suivantes et / ou conduire à des maladies qui se manifestent plus tard dans le cours de l'existence.
Toxicogenomics' referred to a combination of conventional toxicology, the study of poisons especially their effects of organisms and the ecosystem, with genomics, the study of the function of nucleotide sequences in the genomes of organisms [10]. Le 'toxicogénomique' fait référence à une combinaison classique de la toxicologie, par l'étude des substances toxiques, en particulier de leurs effets sur les organismes et les écosystèmes, avec la génomique, qui est l'étude de la fonction des séquences de nucléotides dans le génome des organismes vivants [10].
It has contributed immensely to defining the adverse biological effects of environmental stressors, toxins, drugs and chemicals; but is rapidly being transformed into ‘epigenetic toxicology'; here defined as potentially heritable changes in gene expression with , or without accompanying alterations in the DNA sequence of the genome [9] . Cette [nouvelle discipline] a énormément contribué à la définition des effets biologiques néfastes des facteurs de stress environnementaux, des toxines, des médicaments et des produits chimiques, mais elle s'est rapidement transformée en «toxicologie épigénétique», définie ici comme des changements potentiellement héréditaires, dans l'expression des gènes, avec ou sans modifications simultanées dans la séquence de l'ADN du génome [9].
Epigenetic mechanisms are necessary for normal development and differentiation, but these can be misdirected, leading to diseases, notably cancers. Les mécanismes épigénétiques sont nécessaires pour le développement normal et pour la différenciation, mais ils peuvent être mal dirigés et mal orientés, conduisant alors à des maladies, notamment à des cancers.
Inherited and spontaneous or environmentally induced epigenetic alterations are increasingly recognized as early molecular events in cancer development, as summarised in a review published in Cancer Journal in 2007 [11], which also described a new epigenetic model of cancer, involving stem cells. Stem cells , present in all multi-cellular organisms, are capable of renewing themselves through cell division and are also pluripotent, ie, capable of giving rise to a diverse range of differentiated specialized cells [12] (see Hushing Up Adult Stem Cells , SiS 13/14). Les modifications épigénétiques, soit héréditaires et spontanées, soit induites par l'environnement, sont de plus en plus reconnues comme des événements moléculaires précoces dans le développement des cancers, tels qu'ils ont été résumés dans une étude publiée dans la revue scientifique Cancer Journal en 2007 [11] : il y est également décrit un nouveau modèle d'épigénétique du cancer, qui implique des cellules souches. Les cellules souches , présentes dans tous les organismes multicellulaires, sont capables de se renouveler par division cellulaire et sont aussi pluripotentes, c'est-à-dire susceptibles de donner lieu à une vaste gamme différenciée de cellules spécialisées [12] (voir Hushing Up Adult Stem Cells , SiS 13/14).
Cancer arises in three steps [11]. Le cancer survient en trois étapes [11]. First, an epigenetic alteration of stem/progenitor cells within a tissue, affecting genes that regulate the expansion of progenitor cells and increase their capacity for self-renewal and pluripotency. Tout d'abord, une modification épigénétique des cellules progénitrices au sein d'un tissu, affectant les gènes qui régulent le développement des cellules et qui accroissent leur capacité de pluripotence et de se renouveler elles-mêmes. For example, loss of regulation of IGF2 promotes an expansion of the progenitor cell compartment, increasing the probability of tumour formation. Par exemple, la perte de la régulation de IGF2 favorise une expansion du compartiment cellulaire du progéniteur, ce qui augmente la probabilité de formation de tumeurs. This alteration can be due to events within the stem cells themselves, the influence of the stromal compartment (the supporting framework of connective tissues in and around organs), or environmental damage or injury. Cette altération peut être due à des événements survenus dans les cellules souches elles-mêmes, sous l'influence du compartiment stromal (le cadre de soutien des tissus conjonctifs dans et autour des organes), ou encore de dommages environnementaux ou encore dûs à une blessure.
Second, a gatekeeper mutation occurs in a tumour-suppressor gene (in solid tumours), or rearrangement of an oncogene. Deuxièmement, une mutation du 'gardien d'entrée' se produit dans un gène suppresseur de tumeur (dans les tumeurs solides), ou bien encore un réaménagement d'un oncogène . At the third and final stage, genetic and epigenetic instability set in, leading to increased tumour evolution. Lors de la troisième et dernière étape, une instabilité génétique et épigénétique se met en place, conduisant à une augmentation de l'évolution de la tumeur.
Epigenetic alterations are potentially more damaging than nucleotide mutations because their effects on regional chromatin structure can spread, thereby affecting multiple genetic loci (units, usually of transcription). Furthermore, they tend to affect a high proportion of those exposed, unlike conventional gene mutations, which are relatively rare. Les modifications épigénétiques sont potentiellement plus dommageables que les mutations au niveau des nucléotides, car leurs effets sur la structure de la chromatine du secteur peuvent se propager, ce qui affecte de multiples loci génétiques (unités qui sont en général en jeu lors de la transcription). En outre, elles ont tendance à affecter une forte proportion de personnes exposées, à la différence des mutations génétiques classiques, qui sont relativement rares. The most commonly described changes in cancer are alterations in the methylation pattern of DNA, but epigenetic modifications of histone proteins are also implicated. Les changements les plus fréquemment décrits dans les cancers sont des changements dans la forme de la méthylation de l'ADN , mais des modifications épigénétiques des protéines histones sont également impliquées.
DNA methylation, the covalent addition of a methyl group to the C5 position of cytosine, is involved in many key developmental processes, deregulation of which would result in major developmental abnormalities. La méthylation de l'ADN, qui constitue une addition covalent d'un groupement méthyle à la position C5 de la cytosine, est impliquée dans de nombreux processus clés du développement, une dérégulation qui a comme conséquence des anomalies majeures de développement. These include the inactivation of alleles in imprinted genes, genes that are expressed or not at different times according to whether they come from the mother or the father; inactivation of one of the two X chromosomes in the female to compensate for the male that has only one X chromosome; and in suppressing transposable elements, which would otherwise become expressed, jump around and disrupt genes and genome function in general. Il s'agit notamment :
- de l'inactivation des gènes ‘inprinted' , des gènes qui sont exprimés ou non à des moments différents selon qu'ils proviennent de la mère ou du père,
- de l'inactivation de l'un des deux chromosomes X chez la femme afin de compenser pour les hommes qui ne disposent que d'un chromosome X,
- de la suppression des éléments transposables qui se traduiraient sinon par leur expression amenant des sauts dans le génome, perturbant la fonction des gènes et de tout le génome dans son ensemble.
DNA methylation occurs most frequently in CpG islands, and results in a conformational change in the major groove of the DNA that alters protein binding. La méthylation de l'ADN se produit le plus fréquemment dans les îlots CpG ; il en résulte des changements de conformation dans le grand schéma de l'ADN, qui altèrent les liaisons entre les protéines. CpG islands are regions in the genome with a high GC content and frequent CpG occurrence. Les groupements CpG sont des régions du génome qui présentent un contenu élevé en GC et de fréquents motifs CpG. The human and mouse genome projects identified ~15 500 and ~29 000 CpG islands respectively. Les projets du génome de l'homme et de la souris ont identifié respectivement autour de 15.500 et 29.000 groupements CpG. Hypermethylation of CpG-rich regions of gene promoters inhibits expression by blocking the initiation of transcription. Une très forte méthylation des régions riches en CpG au niveau des promoteurs, inhibe l'expression de gènes en bloquant l'initiation de la transcription.
Transcription of a number of tumour suppressor genes such as p16 INK4a , BRCA1 , p53 , and hMLH-1 were found to be inhibited by promoter hypermethylation in cancers. Il a été montré que la transcription d'un certain nombre de gènes suppresseurs de tumeurs, tels que p16 INK4a , BRCA1, p5, et hMLH-1, pouvait être inhibée par une hyperméthylation du promoteur dans les cas de cancers.
Although silencing of tumour suppressor gene by DNA methylation occurs frequently in cancer, genome-wide hypo methylation is one of the earliest events in the genesis of cancer. Bien que l'inactivation du gène suppresseur de tumeur par la méthylation de l'ADN se produise fréquemment dans les cas de cancers, une hypo méthylation du génome dans son ensemble est l'un des premiers événements dans la genèse du cancer. Demethylation of the genome can lead to the reactivation of transposable elements, thereby altering the transcription of adjacent genes, the activation of oncogenes such as H-RAS , and inappropriate expression of imprinted genes. Le déméthylation du génome peut conduire à la réactivation des éléments transposables, modifiant ainsi la transcription de gènes adjacents, l'activation des oncogènes tels que H-RAS, ainsi que l'expression inappropriée des gènes 'inprinted' .
Furthermore, genomic instability associated with the hypermethylation of the DNA mismatch repair enzyme gene MLH1 may deregulate not only critical genes involved in the initial stages of carcinogenesis, but also those involved in the later invasion and metastasis stages. En outre, une instabilité génomique, qui est liés à une hyperméthylation de l'ADN, perturbe le gène de l'enzyme de réparation MLH1, ce qui peut provoquer une dérégulation, non seulement des gènes impliqués dans les étapes initiales de la cancérogenèse, mais aussi chez ceux qui sont impliqués dans l'invasion ultérieure et dans les étapes des métastases.
Two distinct sets of genes that potentially link environmental exposures during pregnancy to adult disease susceptibility are imprinted genes and genes with metastable expression states. On distingue deux ensembles distincts de gènes qui peuvent être potentiellement liés à les expositions environnementales pendant la grossesse et provoquer une maladie à l'âge adulte : ce sont les gènes 'inprinted' , ainsi que les gènes avec des états métastables d'expression.
Les gènes 'inprinted' sont inactivés, selon le parent d'origine, de sorte qu'un seul des deux allèles (les formes d'un gène) peut être fonctionnel. Metastable epi alleles (epigenetic forms of an allele) have highly variable expression because of stochastic changes in their epigenetic state, in at least some cases such as the mouse Agouti gene, due to the insertion of a virus like intracisternal A particle. Les épi allèles métastables (formes épigénétiques d'un allèle) ont une très grande variabilité dans leur mode d'expression, en raison des changements stochastiques dans leur état épigénétique, au moins dans certains cas, tels que chez la souris avec le gène Agouti , dû à l'insertion d'une particule de type virus intracisternal A .
Imprinted genes can be deregulated in both germ cells and somatic cells. Les gènes 'inprinted' peuvent être dérégulés à la fois dans les cellules germinales et dans les cellules somatiques. Because imprinted genes are frequently clustered and their expression co-ordinately regulated by imprinted control regions, a single genetic or epigenetic change in an imprinted control region can result in disrupting many genes. Du fait que les gènes 'inprinted' sont souvent regroupés, et que leur expression est coordonnée en terme de régulation par des régions de contrôle elles-mêmes 'inprinted', un seul changement génétique ou épigénétique dans une telle région, peut conduire à perturber de nombreux gènes. Consequently, imprinted genes are associated not only with severe developmental disorders such as Angelman, Beckwith-Widemann, and Prader-Willi syndromes, but also with cancer. En conséquence, ces gènes 'inprinted' sont associés non seulement à de graves troubles du développement tels que les syndromes d'Angelman, de Beckwith-Widemann et de Prader-Willi, mais aussi avec les cancers. Imprinted genes are at much greater risk of inactivation by mutation and epigenetic alteration because one allele is already inactivated by genomic imprinting. Ces gènes 'inprinted' risquent beaucoup plus d'être inactivés, par des mutations et par des changements épigénétiques parce que l'un des allèles est déjà inactivé par le phénomène d' 'inprinting' du génome. Because imprinted genes normally encode either positive or negative growth effectors, they are frequently involved in the formation of a wide range of tumours. Comme les gènes 'inprinted' codent normalement pour des facteurs de croissance, soit positifs, soit négatifs, ils sont souvent impliqués dans la formation d'un large éventail de tumeurs.
The epigenome is particularly susceptible to disturbance of regulation by environmental factors during gestation, neonatal development, puberty, and old age. L' épigénome est particulièrement sensible aux perturbations de la régulation par des facteurs environnementaux au cours de la gestation, du développement néonatal, à la puberté et pendant la vieillesse. Age-correlated increases in DNA promoter methylation occur in a number of genes involved in cancer, including IGF2 . Versican , and PAX6 . Une augmentation, corrélée avec l'âge de la méthylation de l'ADN d'un promoteur, peut se produire dans un certain nombre de gènes impliqués dans les cancers, y compris IGF2. Versican et PAX6. Alterations in epigenotype have also been observed after adult exposure to xenobiotic chemicals (synthetic chemicals not normally produced or metabolised by organisms). Des changements au niveau de l'épigénotype ont également été observés après une exposition des adultes à des substances chimiques xénobiotiques (des produits chimiques de synthèse qui ne sont pas normalement produits ou métabolisés par les organismes vivants).
Studies in animals provide clear evidence of epigenetic inheritance of disease states for generations after the initial exposure, especially in two cases involving hormone disrupting chemicals. Les études chez l'animal fournissent des preuves évidentes de l'hérédité épigénétique des états pathologiques pendant plusieurs générations après l'exposition initiale, en particulier dans deux cas qui impliquent des produits chimiques qui sont des perturbateurs hormonaux.
The anti-androgenic compound vinclozolin is a fungicide mainly used on oilseed rape and peas in the UK and on vines, fruit and vegetables worldwide [13]. It was first introduced by BASF in Germany in 1976 and sold under a number of trade names including Ronilan and Flotilla. Un composé anti-androgène, la vinclozoline est un fongicide utilisé principalement sur le colza et les pois au Royaume-Uni et sur les vignes, les fruits et les légumes dans le monde entier [13]. Il a d'abord été introduit par BASF en Allemagne en 1976 et vendu dans un certain nombre de noms de marques, y compris Ronilan et Flottille. Vinclozolin is linked to testicular tumours in rats, and reproductive toxicity, and the UK Advisory Committee on Pesticides has kept it under review since 1991, while US Environment Protection Agency considers it an endocrine-disrupting chemical. La vinclozoline est liée à des tumeurs des testicules chez le rat et une toxicité pour la reproduction ; ainsi, le Comité consultatif sur les pesticides du Royaume-Uni, l'a mis en observation et à l'étude depuis 1991, tandis que l'Agence de Protection de l'Environnement , la Environmental Protection Agency des Etats-Unis, le considère comme un produit chimique à effet de perturbateur endocrinien . Vinclozolin is metabolized into more active compounds with higher binding affinity to the androgen receptor. La vinclozoline est métabolisée et transformée en des composés encore plus actifs et qui présentent une plus grande affinité de liaison avec le récepteur d'androgène.
Researchers at Washington State University Pullman in the United States led by Michael Skinner found that exposure of rats during embryonic development at the time of sex-determination resulted in adult animals from the F1, and subsequent generations up to F4, developing a number of diseases or abnormalities of the prostate, kidney, immune system, testis, and tumours in various tissues. Les chercheurs de l'Université Pullman de l'Etat de Washington aux Etats-Unis, dirigée par Michael Skinner, ont constaté que l'exposition des rats au cours du développement embryonnaire, au moment de la détermination du sexe, avait entraîné, chez les animaux adultes de la génération F1 et des générations suivantes jusqu'à la F4, le développement d'un certain nombre de maladies ou d'anomalies de la prostate, du rein, du système immunitaire, des testicules et des tumeurs dans divers tissus. In addition, several blood abnormalities developed including high cholesterol levels. En outre, plusieurs anomalies sanguines s'étaient développées, notamment des taux élevés de cholestérol.
High incidences of trans-generational disease states were found, consistently across all generations, and appeared to be due in part to epigenetic alterations in the male germ-line, and successive studies carried out confirm the effects [14]. Une forte incidence d'états pathologiques transgénérationnels ont été découverts, toujours à travers toutes les générations suivantes, et il semble que cela soit dû en partie à des altérations épigénétiques dans la lignée germinale mâle et les études ultérieures ont confirmé ces effets [14].
High doses were administered at 100mg/kg/day from embryonic day 8-14 of gestation, with no further treatment in subsequent generations, and inbreeding was avoided. Des doses élevées ont été administrées à raison de 100mg/kg/jour à un stade embryonnaire de 8-14 jours lors de la gestation, sans aucun autre traitement dans les générations ultérieures et en évitant la consanguinité. So only the F1 embryos and F2 germ cells (in the F1 embryos) were exposed. Donc, ce sont uniquement les embryons F1 et les cellules germinales F2 (dans les F1 embryons) qui ont été exposés.
The diseases and abnormalities were scored ‘blind', ie, the scorer did not know if the rats were in the group that had been exposed to the chemical. Des maladies et des anomalies [citées ci-après] ont été remarquées selon les règles d'un essai cliniques dit à 'aveugle' , c'est-à-dire, que le notateur ne savait pas si les rats appartenaient à un groupe donné qui avait été exposé à la substance chimique.
Testis abnormalities included atrophied tubules, vacuoles or failure of germ cell formation at a rate of 20 percent or greater. Des anomalies des testicules, notamment des tubules atrophiés, des vacuoles ou des échecs lors de la formation de cellules germinales à un taux de 20 pour cent ou plus. Kidney lesions include tubular damage at 30 percent or more, tubular changes involved extreme dilation with protein-rich fluids, fluid-filled cystic tubules, thickening of the Bowman's capsule surrounding the glomerulus, as well as reduced glomerular area. Des lésions rénales comprenaient des dommages tubulaires, à un taux de 30 pour cent ou plus, impliquant une extrême dilatation, avec des liquides riches en protéines, des tubules kystiques remplis de fluides, un épaississement de la capsule Bowman entourant le glomérule, ainsi que la réduction de la zone glomérulaire. Des tissus de la prostate Ventral prostate tissues were considered abnormal if more than 30 percent of prostate ducts atrophied and contained no columnar secretary epithelial cells. ventrale ont été considérés comme anormaux, si plus de 30 pour cent des conduits de la prostate étaient atrophiés et ne contenaient pas de cellules épithéliales avec des colonnes sécrétoires. Des anomalies en rapport avec l'immunité Immune related abnormalities include excessive macrophage and lymphocyte invasion into multiple organs and generally accompanied by bacterial infection. Several types of inflammation were identified in the inner ear, lower limbs, and lower respiratory tract. comprenaient une invasion excessive de macrophages et de lymphocytes, qui étaient généralement accompagnés par une infection bactérienne. Plusieurs types d'inflammation ont été identifiés dans l'oreille interne, les membres inférieurs et les voies respiratoires inférieures. Sub-dermal abscesses were found which grew in size and caused septicaemia (widespread infection). Des abcès sous-cutanés ont été trouvés, avec une évolution en taille et à l'origine d'une septicémie (infection généralisée).
There were no tumours in control animals while tumours developed in 12-33 percent of the animals in the F1-F4 generation exposed animals: 4 breast adenomas, 2 breast carcinoma, 1 lung sarcoma and 2 skin Merkel cell melanoma together with the breast adenoma; only the lung sarcoma, Merkel cell tumour and breast carcinoma were malignant. Il n'y avait pas de tumeurs chez les animaux témoins, alors que les tumeurs s'étaient développées chez 12-33 pour cent des animaux des générations F1-F4, suivant l'exposition des animaux : 4 adénomes du sein, 2 cancers du sein, 1 sarcome du poumon et 2 mélanomes cutanés des cellules de Merkel, tout cela avec un adénome de la poitrine. Seules les maladies suivantes ont été malignes : le sarcome du poumon, la tumeur cutanée de Merkel et le cancer du sein. Des l Prostate lesions were detected in 45-55 percent of males. ésions de la prostate ont été détectées chez 45-55 pour cent des mâles. Renal lesions appeared in 20 to 50 percent of males of all vinclozolin-exposed generations, and were also found in females. Des lésions rénales sont apparues chez 20 à 50 pour cent des mâles de toutes les générations après exposition à la vinclozoline ; elles ont également été trouvées chez les femelles. Abnormal testis function and morphology were found in 15-38 percent of the F1-F4 generations of exposed animals. Des morphologies et des fonctions anormales des testicules ont été observées chez 15-38 pour cent des générations F1 à F4 à partir d'animaux exposés. The pathology included increase in spermatogenic cell death, gross morphological defects in spermatogenesis, and a complete lack of spermatogenesis. Les pathologies comprenaient une augmentation de la mortalité des cellules spermatogènes, des gros défauts morphologiques dans la spermatogenèse , et même une absence totale de spermatogenèse.
Inflammation of the inner ear, sub-dermal abscesses and bacterial infection were found in 12-33 percent of exposed animals, with no inflammation in controls. Une inflammation de l'oreille interne, des abcès sous-cutanée et des infections bactériennes ont été trouvés dans 12-33 pour cent des animaux exposés, mais sans aucune inflammation chez les témoins. Significant increase in cholesterol was found in 35 percent of exposed animals at 6-14 months old, but not at 3 months. Une augmentation significative des taux de cholestérol a été trouvée dans 35 pour cent des animaux exposés à l'âge de 6-14 mois, mais pas au bout de 3 mois.
Up to 50 percent of exposed animals also developed an apparent premature ageing with appearance and behaviour at 6-14 months similar to controls older than 18 months. Jusqu'à 50 pour cent des animaux exposés ont également présenté une sorte de vieillissement prématuré, touchant à l'apparence et au comportement à l'âge de 6-14 mois, et qui était semblable à l'état des témoins à l'âge de plus de 18 mois.
The frequency of disease in the F1 generation was often less than subsequent generations. La fréquence des maladies chez les animaux appartenant à la génération F1, est souvent moins élevée que celle observée dans les générations suivantes. Many animals had multiple abnormalities, and 85 percent of all F1-F4 vinclozolin-exposed animals developed a transgenerational disease state. Over 90 percent of all males in F1-F4 vincozolin-exposed group had a reduced capacity of making sperms. Beaucoup d'animaux ont de multiples anomalies et 85 pour cent de toutes les générations F1 à F4, à partir d'animaux exposés, ont développé une maladie transgénérationnelle. Plus de 90 pour cent de tous les mâles des générations F1 à F4, dans le groupe exposé à la vinclozoline, avaient une capacité réduite pour la production des spermatozoïdes.
The disease phenotype was primarily transmitted through the male germ-line; a vinclozolin treated F2 male out-crossed to a wild-type female gave an increase in disease prevalence over controls in the F3 generation (though less than the vinclozolin F3), whereas the reverse cross did not. But the female germline also contributed to disease. Le phénotype de la maladie est principalement transmis par la lignée germinale mâle : un mâle F2 (après traitement à la vinclozoline), croisé une femelle de type sauvage [c'est-à-dire du groupe témoin n'ayant pas subi de traitement à la vinclozoline] a produit une augmentation de la prévalence de la maladie, par rapport aux témoins, au cours de la génération F3 (mais moins que chez les animaux de la F3 soumis à la vinclozoline), alors que cela ne se produit pas dans le cas de croisement avec une inversion des types d'animaux. Mais la lignée germinale femelle contribue également à la maladie.
Although tumours, renal lesions and prostate lesions are observed in aged (24 mo) rats, none of these were observed in the controls at 6-14 mo, when the two groups of animals were compared. Alors que les tumeurs, des lésions rénales et de la prostate étaient observées chez les rats âgés (24 mois), aucune de ces manifestations n'était observable chez les animaux témoins de 6-14 mois, lorsque les deux groupes d'animaux ont été comparés.
The results were highly significant, and the frequencies of defects were much higher than could be accounted for by mutations rates, which are typically 1 to 5 percent. Les résultats ont été très significatifs et la fréquence des défauts a été beaucoup plus élevée que ce qui pouvait être pris en compte par les taux de mutations, qui sont généralement de 1 à 5 pour cent. The researchers had used an exposure level that is almost 10 times the official lowest level at which adverse effects were observed, ie, 11 mg/kg/day; but biological effects have been demonstrated at doses around 1mg/kg/day. Les chercheurs ont utilisé un niveau d'exposition qui est presque 10 fois le plus bas niveau officiel auquel les effets néfastes ont été observés, c'est-à-dire 11 mg / kg / jour ; mais des effets biologiques ont été mis en évidence à des doses situées autour de 1mg / kg / jour. Environmental levels of vinclozolin have not yet been rigorously determined. Les niveaux de la vinclozoline dans l'environnement n'ont pas encore été déterminés de manière rigoureuse.
Analysis of the sperm from the F2 and F3 generations identified 25 candidate DNA sequences with altered methylation patterns in the vinclozolin-exposed animals, with 15 sequences confirmed to have specific hypermethylation [15]. These sequences mapped to specific genes and non-coding DNA regions. A partir de l'analyse des spermatozoïdes des générations F2 et F3, il a été identifié 25 séquences d'ADN candidats avec des modèles de méthylation modifiés dans les descendances d'animaux exposés à la vinclozoline, avec 15 séquences qui ont été confirmées comme présentant une hyperméthylation [15]. Ces séquences ont été repérées et localisées, codant pour des gènes spécifiques et des régions d'ADN non codant. The expression pattern of several of the genes during embryonic development was altered in the vinclozolin F1 and F2 generation testis, with some decreased in expression while others were increased. Les motifs d'expression de plusieurs gènes, au cours du développement embryonnaire, ont été modifiés au niveau des testicules dans les F1 et F2 après traitement à la vinclozoline, avec une dégradation de l'expression dans certains cas et une augmentation de l'expression dans d'autres cas.
All candidate genes altered in the vinclozolin samples were not in the controls. Tous les gènes qui sont apparus comme altérés dans les échantillons traités à la vinclozoline, ne l'étaient pas dans les échantillons témoins. They are present on various autosomes with no major hot spot regions, and none was present on the sex chromosomes. Ils sont présents sur les différents autosomes mais aucun secteur de ‘point chaud', ‘ hot spot' , et aucun de ces gènes ne figuraient sur les chromosomes sexuels.
The synthetic oestrogen diethylstilbestrol (DES) is a potent prenatal endocrine disruptor. L'œstrogène de synthèse DES = diéthylstilbestrol [‘Distilbène' en France] est un puissant perturbateur endocrinien prénatal. Exposure in humans and experimental animals during critical periods of reproductive tract development in embryogenesis permanently alters oestrogen target tissues and results in long-term abnormalities such as cancer of the uterus later in life. L'exposition à cette substance des humains et des animaux de laboratoire, durant les périodes critiques du développement des voies reproductives pendant l'embryogenèse, modifie de façon permanente les tissus cibles des oestrogènes et conduit dans le long terme à des anomalies telles que le cancer de l'utérus au cours de la vie.
For almost 30 years, DES was prescribed to women with high-risk pregnancies to prevent miscarriages and other complications. Il y une trentaine d'années, le DES avait été prescrit aux femmes ayant des grossesses à risques, afin de prévenir les fausses couches et d'autres complications. In 1971, a clinical report associated DES with a rare form of reproductive tract cancer, vaginal adenocarcinoma, which was detected in a small number (0.1 percent) of adolescent daughters of women who had taken DES while pregnant [16]. En 1971, un rapport clinique avait associé le DES avec une forme rare de cancer des voies reproductives, l'adénocarcinome du vagin, qui avait été détecté chez un petit nombre (0,1 pour cent) à l'adolescence chez des filles de femmes qui avaient pris le DES pendant leur grossesse [16].
Subsequently, DES was also linked to more frequent benign reproductive tract problems in an estimated 95 percent of the DES-exposed daughters; reproductive organ dysfunction, abnormal pregnancies, reduced fertility and disorders of the immune system. Similarly, male offspring of exposed females showed structural, function, and cellular abnormalities in the reproductive organs, inflammation, and decreased fertility [17]. Ultérieurement, il a été trouve que le DES était également lié plus fréquemment à des problèmes bénins des voies reproductives, avec une estimation de 95 pour cent des filles exposées par leur mère au DES, mais également à d'autres symptômes : un dysfonctionnement des organes reproducteurs, des anomalies lors des grossesses, une réduction de la fécondité et des troubles du système immunitaire. De même, les garçons des mamans exposées au DES ont révélé des anomalies cellulaires, fonctionnelles et structurelles dans les organes de reproduction, avec de l'inflammation, et une diminution de la fertilité [17].
DES is no longer used clinically to prevent miscarriage, but the exposed are still to reach an age where higher incidence of cancers are expected, and the possibility of second-generation effects has been reported, ie, in the grandchildren of women prescribed DES, as mentioned earlier. Le DES n'est plus utilisé en clinique pour prévenir les fausses couches, mais les personnes qui y avaient été exposées sont toujours à un âge auquel on s'attend d'avoir une incidence plus élevée de cancers et même la possibilité d'effets sur la deuxième génération a été signalée, c'est-à-dire, des manifestations chez les petits-enfants des femmes auxquelles du DES avait été prescrit, comme cela a été mentionné plus haut.
Recent research in the United States led by Retha Newbold at the National Institutes of Environmental Health Sciences of the National Institute of Health, North Carolina, found that in mice, exposure to DES leads to altered gene expression that includes an oestrogen-regulated component [18]. Des recherches récentes dirigées par Retha Newbold aux National Institutes of Environmental Health Sciences, de l'Institut national de la santé, en Caroline du Nord aux Etats-Unis, on prouvé que chez les souris, l'exposition au DES conduit à une altération de l'expression du gène qui contient un composé régulé par l'œstrogène [18 ].
DES is a model endocrine disruptor and even low doses increase the incidence of cancer in the uterus, as do low doses of other environmental oestrogen. Le DES est un modèle perturbateur endocrinien et, même à de faibles doses, il augmente l'incidence du cancer de l'utérus, comme le font de faibles doses d'oestrogènes présentes dans l'environnement. The increased propensity to develop tumours is transmitted through the mother to subsequent generations of male and female descendants. La propension accrue à développer des tumeurs est transmise par la mère aux générations des descendants de sexe masculin et féminin. The mechanisms include both genetic and epigenetic events. D es mécanismes qui sont à la fois des événements génétiques et épigénétiques.
Neonatal mice (day 1-5) treated with DES at 2 ? g/pup/d developed a high incidence of cancer (90-95 percent) at 18-24 months of age. These tumours rarely spread throughout the body, but in aged animals (24 mo or older) the lesions spread to para-aortic lymph nodes or extended to contiguous organs. Des souris néonatales (de 1-5 jours), traitées par le DES, à 2µg / petit / jour, ont développé une incidence élevée de cancer (90-95 pour cent) à l'âge de 18-24 mois.
Ces tumeurs se répartissent rarement sur tout le corps, mais chez les animaux âgés (24 mois ou plus), les lésions se propagent par les ganglions lymphatiques para-aortiques ou bien s'étendent aux organes contigus. Similar findings were obtained in rats and hamsters. Des résultats similaires ont été obtenus chez des rats et des hamsters. This may be predictive of carcinogenic potential of environmental estrogens in women as they age, as both the histology of the tumours and the progression to cancer are similar to those seen in women. Cela peut être prédictif d'un potentiel cancérogène des oestrogènes de l'environnement chez les femmes qui avancent en âge, parce que l'histologie des tumeurs et la progression d'un cancer sont similaires à ce que l'on observe chez les femmes.
In a dose response study, DES was found to cause tumours even at a dose of 0.0002 ? g/pup/day. Dans une étude ‘dose-réponse', le DES a été à l'origine de tumeurs, même à une très faible dose de 0,0002 µg / petit / jour. Uterine cancer followed a linear dose-dependent response from 0 in controls to 65 percent at 2 ? g) as did increase in uterine weight/body weight (estrogenicity) (01 in control to 0.3 at 2 ? g/pup/day) Le cancer de l'utérus présente une courbe de réponse linéaire qui dépend des doses ; de 0 chez les témoins à 65 pour cent à la dose de 2 µg, de même qu'il y a une augmentation du poids de l'utérus par rapport au poids corporel (oestrogénicité) : dose de 0,1 µg chez les témoins et de 0,3 à 2 µg / petit / jour.
Other environmental oestrogens also caused uterine lesions: 17b-estradiol, tamoxifen, hexestrol, tetrafluorodiethylstilbestrol, ethinyl estradiol, 2-hydroxyestradiol, 4-hydroxyestradiol, genistein, nonylphenol, bisphenol A, methoxychlor. D'autres oestrogènes présents dans l'environnement ont également causé des lésions utérines: le 17b-estradiol, le tamoxifène, l'hexestrol, le tétrafluorodiéthylstilbestrol, l'éthinyl estradiol, le 2-hydroxyestradiol, le 4-hydroxyestradiol, la génistéine, le nonylphénol, le bisphénol A, le méthoxychlore. Most were tested at 2 ? g/pup/day, except the weaker estrogens, genistein, nonylphenol, bisphenol A and methoxychlor, which were administered at 200 ? g/pup/d. All except methoxychlor caused uterine lesions in aged mice. La plupart ont été testés à la dose de 2 µg / petit / jour, sauf pour les plus faibles des oestrogènes : la génistéine, le nonylphénol, le bisphénol A et le méthoxychlore, qui ont été administrés à 200 µg / petit / jour. Tous, sauf le méthoxychlore, ont causé des lésions utérines chez les souris âgées. Methoxychlor failed to cause lesions possibly because neonate liver cannot yet convert it into oestrogen. Le méthoxychlore n'a pas provoqué de lésions hépatiques, peut-être parce que les nouveaux-nés ne peuvent pas encore le convertir en oestrogènes.
Prenatal DES exposure was found to delay the expression of Hox genes involved in the development of the reproductive tract. Wnt genes were also affected. Il a été montré qu'une exposition prénatale au DES retardait l'expression des gènes Hox qui sont impliqués dans le développement de l'appareil génital. Les gènes Wnt ont également été touchés. Neo-natal exposure caused demethylation of the oestrogen-responsive gene LF in the mouse uterus, which may be involved in tumour induction. Une exposition néonatale cause une déméthylation sur le gène LF de réponse à l'œstrogène dans l'utérus de la souris, ce qui peut expliquer une implication dans l'induction des tumeurs.
In hamsters exposed to DES, similarly, uterine carcinoma develop at a high frequency, and imbalances in the oestrogen-regulated uterine expression of c-jun , c-fox , c-myc , bax , bcl-2 and bcl-x proto-oncogenes probably played a role. De façon similaire, chez des hamsters exposés au DES, un cancer utérin se développe à une fréquence élevée et les déséquilibres de l'expression utérine des pro-oncogènes régulés par l'œstrogène ( c-jun, c-fox, c-myc, bax, bcl-2 et bcl-x), ont probablement joué un rôle.
Microarray studies with mouse uterus revealed similar altered gene expression pathways that included an oestrogen-regulated component. Des études avec des puces à ADN ( microarray ), sur les utérus de souris, ont révélé des motifs d'expression de gènes qui étaient altérés, et qui comprenaient un composant régulé par l'œstrogène.
In a further series of experiments, prenatal or neonatal treatment with DES led to tumours in the female and male genital tract, and in addition, the susceptibility for tumours was transmitted to the descendants through the maternal germ cell lineage. Dans une autre série d'expériences, un traitement prénatal ou néonatal avec le DES conduit à des tumeurs des voies génitales chez les femmes et les hommes et, par ailleurs, la sensibilité à des tumeurs a été transmise à la descendance par le biais de la lignée germinale maternelle. Transmission via the DES-exposed male was not studied. La transmission par le biais de mâles exposés au DES n'a pas été étudiée.
The mice were treated with DES prenatally at 2.5, 5 or 10 ? g/kg/dy on day 9-16 of gestation, or at 0.002 ? g on day 1-5 after birth; these were the highest doses that did not drastically interfere with fertility later in life. Des souris ont été traitées au stade prénatal avec le DES à des doses de 2,5, 5 ou 10 µg / kg / jour, à 9-16 jours de gestation, ou à 0.002 µg à 1-5 jours après la naissance ; ce sont les doses les plus élevées qui n'ont pas interféré de façon drastique sur la fertilité, plus tard dans le cours de la vie.
When F1 female mice reached sexual maturity, they were bred to control untreated males. Quand des femelles F1 ont atteint la maturité sexuelle, elles ont été croisées afin de contrôler les mâles non traités. Female and male offspring were aged to 17-24 months and examined for genital tract abnormalities. Les femelles et la descendance mâle ont été élevées puis examinées à l'âge de 17-24 mois, afin d'observer les anomalies des voies génitales.
An increased incidence of proliferative lesions of the rete testis (a network of ducts in the centre of the testis associated with the production of sperms and an oestrogen target tissue in the male), and tumours of the reproductive tract were observed in the male offspring. Une augmentation de l'incidence des lésions prolifératives du rete testis (un réseau de conduits dans le centre du testicule, qui sont liés à la production de spermatozoïdes et d'un tissu cible des oestrogènes chez l'homme), ainsi que des tumeurs de l'appareil reproducteur, ont été observées dans la descendance mâle. In female offspring, an increased incidence of uterine adenocarcinoma was seen. Chez les femelles, une augmentation de l'incidence des adénocarcinomes de l'utérus a été observée. The incidence was lower in DES descendants than in their parent, (31 percent in F1 at 18 months at neonatal dose of 0.002 compared with 11 percent in their F2 descendants). L'incidence a été plus faible chez les descendants (soumis au DES] que chez leurs parents :31 pour cent à la génération F1, à 18 mois, à une dose néonatale de 0.002 µg, par rapport à 11 pour cent de leurs descendants F2.
Several genes were permanently dysregulated after DES treatment. La régulation de l'expression des protéines a été définitivement altérée pour plusieurs gènes après traitement au DES. The oestrogen-responsive proteins LF and c-fos were permanently up-regulated in the uterus, and the promoter regions of these genes were hypomethylated. Les protéines LF et c-fos , de réponse à l'œstrogène, ont été définitivement régulées vers le haut au niveau de l'utérus ; les régions autour du promoteur de ces gènes ont été hypométhylées. LF was also over-expressed in uterine tissues from female offpring of the DES exposed females. LF a également été surexprimée dans les tissus de l'utérus des descendances des femelles exposées au DES.
It is important, therefore, to follow the grandchildren of women exposed to DES. C'est pourquoi, en définitide, il est si important de suivre [médicalement] les petits-enfants des femmes exposées au DES.
These findings in epigenetic toxicology have large implications for public health and the risk assessment of xenobiotics. Ces résultats en toxicologie épigénétique ont de grandes implications pour la santé publique et l'évaluation des risques liés aux xénobiotiques . It is estimated that more than 100 000 xenobiotics are on the market in the European Union, some 70 000 are potentially hazardous for human health and/or the ecosystem [19]. Il est estimé que plus de 100.000 substances xénobiotiques sont sur le marché dans l'Union Européenne, dont quelques 70.000 sont potentiellement dangereuses pour la santé humaine et / ou de l'écosystème [19]. The vast majority of these chemicals have not been adequately tested for safety before they were released. La grande majorité de ces produits chimiques n'ont pas été suffisamment testés pour leur innocuité et leur sécurité avant d'être distribués commercialement. Many of them are endocrine disruptors similar to those whose epigenetic effects have been reviewed in this article. Beaucoup d'entre eux sont des perturbateurs du système endocrinien, semblables à ceux dont les effets épigénétiques ont été examinés dans le présent article.
Common household products – detergents, disinfectants, plastics and pesticides – contain endocrine disruptors. Des produits ménagers communs - des détergents, des désinfectants, des plastiques et des pesticides - contiennent des perturbateurs endocriniens . For example, 56 pesticides in use have been identified as known or suspected endocrine disruptors by the European Union and the scientific community [20], but are still largely unregulated. Par exemple, 56 pesticides en usage courant ont été identifiés et ils sont reconnus ou soupçonnés d'être des perturbateurs endocriniens, au niveau de l'Union Européenne et de la communauté scientifique [20], mais ces produits sont encore largement non réglementés.
The new findings call for urgent action on two fronts. Les nouvelles conclusions des scientifiques appellent à une action urgente sur deux fronts. First, all known and suspected endocrine disruptors and carcinogens should be banned or phased out where there is overwhelming scientific evidence of harm, or the precautionary principle, where there is reasonable suspicion of harm. Tout d'abord, toutes les substances connues et soupçonnées, soit d'agir comme des perturbateurs endocriniens, soit d'être des produits cancérigènes, devraient être interdites ou progressivement retirées du marché, là où il existe des preuves scientifiques du dommage, ou en vertu du principe de précaution, lorsqu'il existe un soupçon raisonnable de préjudice.
Pesticides and chemical fertilizers are good candidates for phasing out, if not a total ban, as there is now substantial evidence that organic agriculture, which dispenses with pesticides and other chemical inputs, works on all scales, and compost and green manure can maintain or indeed, increase yields over chemical fertilizers [21] (see Food Futures Now *Organic *Sustainable *Fossil Fuel Free ,ISIS publication). Les pesticides et les engrais chimiques de synthèse sont de bons candidats pour la suppression progressive, voire pour une interdiction totale, puisqu'il existe maintenant des preuves substantielles que l'agriculture biologique, qui peut se passer des pesticides et des autres intrants chimiques, fonctionne à toutes les échelles, et que les composts et les engrais verts peuvent maintenir ou même augmenter les rendements par rapport à l'emploi des engrais chimiques en agriculture [21] (voir Food Futures Now *Organic *Sustainable *Fossil Fuel Free , I-SIS publication.
Second, an adequate protocol involving transgenerational studies with microarray analyses for genetic and epigenetic effects should be used in all toxicological investigations. Deuxièmement, un protocole adéquat, impliquant des études transgénérationnelles avec l'aide des puces à ADN ( microarray ), qui permettent les analyses des effets génétiques et épigénétiques, doivent être utilisées dans toutes les enquêtes toxicologiques.
One class of xenobiotics that must be included are genetically modified food and feed, for which epigenetic effects have already been demonstrated in exposed animals, as well as health impacts in both laboratory feeding studies and on livestock and farm workers in farmers' fields [22-24} ( GM is Dangerous and Futile . Une classe des xénobiotiques qui doivent être inclus dans ce lot sont les aliments génétiquement modifiés [OGM] destinés aux êtres humains et aux animaux, pour lesquels les effets épigénétiques ont déjà été démontrés chez les animaux exposés, ainsi que les impacts sur la santé, relevés aussi bien en laboratoire que dans des études d'alimentation effectuées sur du bétail, ou encore observés par les travailleurs agricoles qui sont employés dans des champs cultivés avec des plantes OGM. [22 - 24) } ( GM is Dangerous and Futile . SiS 40; GM Maize Reduces Fertility & Deregulates Genes in Mice , and GM Maize Disturbs Immune System of Young and Old Mice , SiS 41).
Article first published 21/01/09
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